Ο Αρσένιος Εζνεπίδης, όπως ήταν το κοσμικό του όνομα, γεννήθηκε στα Φάρασα της Καππαδοκίας στις 25 Ιουλίου 1924. Ο πατέρας του ονομαζόταν Πρόδρομος και ήταν δήμαρχος των Φαράσων, ενώ η μητέρα του λεγόταν Ευλαμπία. Είχε ακόμα 8 αδέλφια.

Στις 7 Αυγούστου 1924, μία εβδομάδα προτού οι χριστιανοί Φαρασιώτες φύγουν για την Ελλάδα εξαιτίας της ανταλλαγής πληθυσμών μεταξύ Ελλάδας και Τουρκίας, βαφτίστηκε από τον ιερέα της ενορίας του Αρσένιο, τον οποίο η Ορθόδοξη Εκκλησία αναγνώρισε ως άγιο το 1988. Ο Αρσένιος επέμεινε και του έδωσε το δικό του όνομα «για να αφήσει καλόγερο στο πόδι του», όπως χαρακτηριστικά είχε πει.

Στις 14 Σεπτεμβρίου 1924 η οικογένεια Εζνεπίδη, μαζί με τα καραβάνια των προσφύγων, έφτασε στον Πειραιά και προωθήθηκε στην Κέρκυρα, όπου έμεινε χρόνο. Στη συνέχεια μεταφέρθηκε στην Ηγουμενίτσα και κατέληξε στην Κόνιτσα, όπου ο νεαρός ο Αρσένιος τελείωσε το δημοτικό σχολείο.

Μέχρι να κληθεί να υπηρετήσει τη θητεία του στο στρατό, ο Αρσένιος έμαθε την τέχνη και δούλεψε ως ξυλουργός. Το 1945 κατατάχτηκε στο στρατό και υπηρέτησε ως ασυρματιστής κατά τη διάρκεια του εμφυλίου πολέμου. Γι' αυτό και πολλές εκδόσεις αφιερωμένες στη ζωή του Γέροντα τον αναφέρουν ως «Ασυρματιστή του Θεού».

Απολύθηκε από τον στρατό το 1949 και τον επόμενο χρόνο εισήλθε στο Άγιο Όρος για να μονάσει. Εκεί γνώρισε τον πατέρα Κύριλλο της Μονής Κουτλουμουσίου και τον ακολούθησε πιστά. Λίγο αργότερα εντάχθηκε στη Μονή Εσφιγμένου και εκάρη μοναχός με το όνομα Αβέρκιος. Το 1954 έφυγε από τη μονή Εσφιγμένου και εντάχθηκε στη Μονή Φιλοθέου, όπου μόναζε κι ένας θείος του. Η συνάντησή του, όμως, με το γέροντα Συμεών ήταν καταλυτική για την πορεία και διαμόρφωση του μοναχικού χαρακτήρα του. Τότε ήταν που έλαβε και το όνομα Παΐσιος.

Το 1958 άφησε το Άγιο Όρος για την Ιερά Μονή Γενεθλίων της Θεοτόκου στο Στόμιο Κονίτσης. Στην περιοχή, όπου μεγάλωσε, παρέμεινε επί τετραετία, και άφησε πίσω του σπουδαίο ποιμαντικό και φιλανθρωπικό έργο, που εκτιμήθηκε ιδιαίτερα από τον λαό της Κόνιτσας.

Το 1962 ο Παΐσιος πήγε στο Όρος Σινά και το 1964 επέστρεψε στο Άγιο Όρος, απ’ όπου δεν ξανάφυγε ποτέ. Το 1966 ασθένησε σοβαρά και εισήχθη στο Νοσοκομείο Παπανικολάου της Θεσσαλονίκης. Υποβλήθηκε σε εγχείρηση, με αποτέλεσμα μερική αφαίρεση των πνευμόνων. Στο διάστημα της ανάρρωσή του φιλοξενήθηκε στο Ιερό Ησυχαστήριο του Αγίου Ιωάννου του Ευαγγελιστού στη Σουρωτή. Επέστρεψε στο Άγιο Όρος μετά την ανάρρωσή του και το 1968 βοήθησε σημαντικά στην ανακαίνιση της Μονής Σταυρονικήτα.

Το 1979 εντάχθηκε στην αδελφότητα της Μονής Κουτλουμουσίου και εγκαταστάθηκε στη σκήτη της Παναγούδας. Από τότε άρχισε να γίνεται γνωστός από τους πιστούς, που τον επισκέπτονταν και του ζητούσαν συμβουλές για προσωπικά τους θέματα. Παρά το βεβαρημένο πρόγραμμά του, συνέχιζε την έντονη ασκητική ζωή.

Το 1993 η κατάσταση της υγείας του επιδεινώθηκε. Οι γιατροί διέγνωσαν καρκίνο του παχέος εντέρου και ο γέρων Παΐσιος υποβλήθηκε σε εγχείρηση στις 4 Φεβρουαρίου του 1994 στο «Θεαγένειο» της Θεσσαλονίκης. Ο καρκίνος εξελίχθηκε σε μεταστατικό και στο τέλος Ιουνίου οι γιατροί του ανακοίνωσαν ότι τα περιθώρια ζωής του ήταν δύο με τρεις εβδομάδες το πολύ.

Τις τελευταίες μέρες της ζωής του αποφάσισε να μην παίρνει φάρμακα ή παυσίπονα, παρά τους φρικτούς πόνους που ένοιωθε. Τελικά, κοιμήθηκε στις 12 Ιουλίου 1994 και ενταφιάστηκε στο Ιερό Ησυχαστήριο του Αγίου Ιωάννη του Θεολόγου στη Σουρωτή Θεσσαλονίκης.

Στις 13 Ιανουαρίου 2015 η Ιερά Σύνοδος του Οικουμενικού Πατριαρχείου Κωνσταντινούπόλεως αποφάσισε την κατάταξη του μοναχού Παϊσίου του Αγιορείτου στο Αγιολόγιο της Ορθόδοξης Εκκλησίας.